日前，一篇Science封面文章报告了利用mRNA LNP在体内指导产生CAR-T细胞，这份研究可谓是一石激起千层浪。
往常mRNA技术的应用大多是利用“中心法则”-mRNA翻译蛋白质的特性，而现在是利用mRNA对T细胞的重编程使其成为特定靶向的CAR-T细胞。
在Science封面文章刷屏之后，mRNA巨头之一Moderna就宣布与Carisma公司达成合作，共同开发mRNA LNP体内CAR-巨噬细胞（CAR-M）。
这让人不经感叹，细胞基因治疗的发展快速如斯恐怖，同种异体的免疫细胞治疗还未实现，更下一代的体内CAR-免疫细胞就已经出现。
根据新闻稿，Moderna和Carisma已达成战略合作协议，结合Moderna的mRNA技术和Carisma的工程巨噬细胞技术，以发现、开发和商业化用于癌症治疗的体内CAR-M疗法。
根据协议条款，Carisma将获得4500万美元的预付款现金和3500万美元可转换债券形式的投资。Carisma将获得研究资金，并有资格获得开发、监管和商业化里程碑付款，以及潜在的产品净销售额的特许权使用费。
Carisma将负责开发候选药物的发现和优化，Moderna将负责候选药物的临床开发和商业化。Moderna可选择多达12个目标的开发和商业化目标。
目前，mRNA技术最为知名的应用方向就是疫苗，但其实mRNA在很多方向都拥有很好的应用潜力，包括治疗性药物。无论是疫苗还是治疗性药物，都是利用了“中心法则”-mRNA翻译蛋白质的特性。而上文的CAR-M合作，尽管并未披露相关技术路线。但是应该和日前Science封面文章所报告的大体相同，设计靶向目标细胞的mRNA LNP，利用mRNA的基因编辑功能对目标细胞进行重编程，使其成为具备杀伤肿瘤细胞的特定靶向CAR-M细胞。mRNA素有体内药物工厂“施工图”的喻称，指其能够指导细胞生产所需要的蛋白，能够将人体内的细胞变成药物生产工厂。而体内CAR-免疫细胞的概念，其实也没有脱离这个定义，反而是扩大了mRNA技术的应用方向。
也有部分公司在使用mRNA体外工程化CAR-T，例如Cartesian Therapeutics，该公司在2021年9月公布了其针对全身性重症肌无力的在研疗法Descartes-08的1b/2a期临床试验数据，数据显示早期的安全性和有效性。事实上，在体内构建CAR-T细胞的想法并不是一个新鲜的概念，在更早之前就有研究者利用携带CAR的病毒/分子在患者体内构建CAR-T细胞（延伸阅读：体内构建CAR又来，试图改变游戏规则的还有谁?）。但是利用mRNA在体内对细胞直接改造CAR细胞，无论在学术研究还是企业开发上均属于新颖的技术路线。根据日前Science封面文章所报告，利用mRNA LNP在体内对细胞进行改造和重编程，能够避免传统体外CAR细胞疗法的一系列复杂体外流程，大幅度降低制备难度和成本。同时，由于mRNA不会进入细胞核，不会对T细胞的DNA进行编辑，因此所改造的CAR细胞仅具有数天的攻击性，具有潜在的可控安全性和耐受性。如果，这种mRNA LNP技术体内CAR-T/M等免疫细胞疗法真的可行，那种这治疗方法就真正的能够被称为个性化的“现货”治疗方法。
但是我们也需要考虑其他问题，例如免疫细胞数量问题。对于癌症患者来说，当患者未来入组时，此前已经接受了多线治疗，体内免疫细胞的数量和质量已经很差，能否对于mRNA LNP产生响应，以产生足够的CAR免疫细胞进行肿瘤杀伤。此外，靶向性问题、递送效率问题、毒性问题都是需要考虑的。免疫细胞治疗又要更新迭代，冲往下一个开发时代了吗？1.https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-and-Carisma-Establish-Collaboration-to-Develop-in-vivo-Engineered-Chimeric-Antigen-Receptor-Monocytes-CAR-M-for-Oncology/default.aspx2.https://www.biospace.com/article/moderna-surges-into-2022-with-carisma-partnership-plans-to-scale-mrna-pipeline/3.Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594本周推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处
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