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美国基因与细胞疗法年会速递第一弹:神经纤维瘤,Dravet,神经节苷脂沉积病和脑白质营养不良

欧阳笠 七色堇罕见病 2022-06-21

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作者 | 欧阳笠  

排版 | 果汁阳台

校对 | 吴宇直    


通常而言,因为向杂志投稿的过程比较漫长,学术会议是科学进展最先发布的地方。上次的投票结果显示多项神经系统类疾病相关研究名列前茅,在此感谢病友群体的踊跃支持。


投票 | 美国基因和细胞治疗年会即将举行,选取您最感兴趣的报告

 

参考大家的投票,再结合我在现场的见闻,在此向大家汇报Dravet,神经节苷脂沉积病,脑白质营养不良和神经纤维瘤领域的最新进展。在介绍最新成果的同时,我也做了一些点评,同时提供了一些必要的背景信息(比如课题组和公司的信息,大家有兴趣的可以多关注)。

 

温馨提示:


会议的全部摘要内容可以在七色堇论坛下载。大家也可以在七色堇论坛上提问。

 

1. 基因治疗神经纤维瘤1型相关肿瘤的可行性

 

Renyuan Bai, Johns Hopkins University


  • 简介:神经纤维瘤1型是由于施万细胞中NF1基因的突变造成的Ras高活性和随之而来的肿瘤滋长。目前来看,神经纤维瘤1型的基因疗法领域的研究还比较少。AAV病毒载体已经被广泛应用于基因治疗的临床试验。然而AAV病毒载体的容量有限,无法容纳全部的NF1基因片段。于是在这项研究中,他们尝试只用AAV病毒载体运送部分NF1基因片段:NF1-GRD。他们比较了13种不同AAV病毒载体亚型靶向体外培养的施万细胞的效率,其中5种效率较高。在肿瘤细胞中测试发现,这些载体可以成功抑制Ras高活性和肿瘤细胞的生长。


  • 个人点评:整个大会只有这一项神经纤维瘤1型的研究,看来经纤维瘤1型的基因治疗的研发的确还是比较少的。而这项研究也处于非常初步的阶段,只是在体外培养的细胞中进行一些探索工作,离动物实验和临床试验的距离还比较远。不过好消息是NBA骑士队的老板吉尔伯特于2018年成立了基金会募集资金1200万美元资助研发神经纤维瘤1型的基因疗法。目前阿拉巴马大学,杜克大学和麻省大学的几个研究小组都已经开展了相关研究。由于本次大会是从今年初开始接受学术报告投稿的,这些研究小组应该还没来得及产出足够的结果。明年的会议上应该能看到更多相关的进展。



2.CRISPR基因编辑治疗GM2神经节苷脂沉积病

  • 简介:在成功让SB-318和SB-913进入临床试验阶段之后,我们自主研发了新一代的基因编辑技术:由CRISPR进行定点基因插入。在GM2神经节苷脂沉积病小鼠模型中静脉注射后,血液中酶含量达到正常水平的100倍,各个器官中也有很高的酶含量(其中肝脏达到正常水平的25倍)。而在最关键的器官大脑中,酶含量达到正常水平的10%,这已经足够降解沉积物质。接受注射后,小鼠大脑内溶酶体沉积现象得到缓解,小鼠的协调和运动能力也得到了显著提升。由于使用了一种新的基因片段(HEXM), 这一手段能够同时治疗GM2神经节苷脂沉积病的两个亚型:Sandhoff病和Tay-Sachs病。


  • 个人点评:这项研究是由我负责的。这一技术的最大优势在于效率非常高,因此在临床试验阶段可以使用更小的剂量,从而减少副作用的可能性,减轻费用,也更方便药物的大规模生产。这一新的基因编辑技术的效果也在粘多糖症一型和GM1神经节苷脂沉积病的小鼠模型中得到了验证。接下来,我们将募集资金完成更长期更全面的安全性试验,预计于今年底或者2020年向FDA提交临床试验申请。

 

3. 靶向大脑的AAV9基因疗法治疗脑白质营养不良

Allison Bradbury, University of Pennsylvania


  • 简介: 这项研究的目的是治疗球样细胞脑白质营养不良(又称Krabbe病)。与其他脑白质营养不良一样,球样细胞脑白质营养不良可以引起严重的神经系统疾病甚至在2岁以前夭折。患有这种疾病的狗的寿命为四个月。他们在一共10只2周大的狗中实施脊髓内注射高剂量基因疗法药物。在4个月大时受试狗们完全没有临床症状,神经传导功能正常,也没有脑萎缩,只是在核磁共振中发现大脑的一些轻微异常症状。随着酶含量显著提升,沉积物质减少,大脑中的炎症现象也减轻。更重要的是注射后,寿命显著延长,目前已经16个月大,而且没有明显的症状。低剂量组的4只小狗在7个半月时,病情严重,最后接受了安乐死。显然,高剂量相对于低剂量有明显的优势。



  • 个人点评:这项研究是脑白质营养不良治疗领域的突破,尤其是在大型动物上实现了基因治疗,并发现了明显的剂量效应,对于临床试验的剂量选择也提供了关键信息。不过,显然脑白质营养不良很难攻克,因为接受了基因治疗的狗只是相对延长了寿命,低剂量组的狗在7个半月时就已经病入膏肓。因此,更高效率的基因疗法的研发至关重要。 这项研究由宾夕法尼亚大学的Charles Vite博士领导。



https://www.vet.upenn.edu/people/faculty-clinician-search/CHARLESVITE

 

4.TANGO技术用于治疗Dravet综合症

Zhou Han, Stoke Therapeutics


  • 简介:Dravet综合症是严重的儿童神经系统疾病,常造成癫痫,智力低下和夭折。与绝大多数罕见病一样,目前也没有有效的治疗手段。这家公司开发了一种名为TANGO的药物,其原理是通过反义寡核苷酸链(ASO)来提升细胞内SCN1A基因的表达。通常患者体内的一对SCN1A基因中有一个是正常的,而另一个是突变的。因为TANGO是通过提升正常的那个SCN1A基因的表达来达到治疗效果,理论上适用于任何突变类型的Dravet综合症患者。在这项研究中,ASO被直接注射到患有Dravet综合症的新生小鼠的大脑中。注射90天之后,小鼠大脑中SCN1A基因表法水平显著提升(接近正常水平),而且也没有观察到副作用。99%的小鼠避免了癫痫诱发的突然死亡症状。


  • 个人点评:接下来他们将在出生14天的小鼠中进行注射,并观察效果。这样做有助于确定治疗Dravet综合症的最佳时机。这项研究由位于美国麻省的Stoke Therapeutics公司完成。


https://www.stoketherapeutics.com/

 


5.研发治疗Dravet综合症的

癫痫症状的基因治疗药物

Shiron Lee, University of Toronto


  • 简介: 据统计,每15700人中有一例Dravet综合症(按这比例中国有9万患者)。抗惊厥类药物对绝大多数患者无效。这一研究使用的是AAV病毒载体,旨在通过表达SCN1A基因来治疗患有Dravet综合症的小鼠。这种小鼠与人类的症状很类似,是一个很好的模型。在刚出生2天的小鼠大脑中注射AAV病毒载体之后,SCN1A基因在大脑中广泛表达,尤其是钠离子通道在GABA神经元中正常表达。后期观察发现,治疗后的小鼠寿命延长,而且一些类似自闭症的症状得到减轻。


  • 个人点评:直接注射AAV到大脑来治疗神经系统疾病已经在许多疾病中有了尝试,一些甚至已经进入到临床试验阶段。这一方案有三大难点。一是在大脑中可能造成免疫反应(主要体现为炎症),可能导致神经元坏死。二是直接大脑注射这一手术本身就伴随危险,许多神经外科医生都拒绝参与这样的高风险临床试验。三是如何使尽可能多的细胞接受AAV。因此,在我看来,这一方案在猴子模型中进行长期的安全性和有效性实验至关重要。关注Dravet综合症基因疗法的朋友还可以关注英国的Simon Waddington和Rajvinder Karda两位教授的研究。

 


https://www.ucl.ac.uk/womens-health/research/maternal-and-fetal-medicine/gene-transfer-technology/rajvinder-karda


https://www.ucl.ac.uk/child-health/research/genetics-and-genomic-medicine-programme/centre-inborn-errors-metabolism/pubs/dr-simon

 

未完待续...

更多大会信息正在汇总整理中


七色堇目前正在进行病友登记

只要同一病种的真实的病友登记超过100人

七色堇将争取邀请合适的专家、医生

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并进行后续进展的跟踪解读

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