2021年11月16日，Codiak Biosciences宣布其工程化外泌体候选药物exoSTING，在单药治疗实体瘤的1/2期临床试验中取得初步积极数据。Codiak表示exoSTING是首批进行人体试验的工程外泌体治疗候选药物之一。exoSTING采用该公司专有的engEx™平台进行设计，旨在利用外泌体将STING（干扰素激活蛋白）激动剂递递送给肿瘤驻留抗原呈递细胞（APC），以局部激活先天性免疫应答，并通过将肿瘤抗原递呈给T细胞产生适应性免疫反应。engEx技术平台可以将一系列药物分子（包括小分子、多肽、细胞因子等）整合到外泌体表面或囊泡内部，以递送到目标位置。这一技术平台还可以对工程化改造的外泌体进行精确修饰，针对药物靶点和理想的作用位点，优化对特定细胞类型的传输。这项正在进行的1/2期剂量递增临床试验旨在评估exoSTING在晚期/转移性、复发性、可注射实体瘤患者的安全性、耐受性、药理活性和客观肿瘤反应。本次新公布的数据来自这项研究的前三个剂量队列，11名受试者分别接受了剂量为0.3mcg、1.0mcg和3.0mcg的exoSTING瘤内给药。所有患者先前接受过至少两种既往治疗，其中大多数（73%）在检查点抑制剂治疗期间发生进展。exoSTING结构示意图
受试者的血浆药代动力学（PK）测量结果显示，瘤内注射exoSTING未导致STING激动剂的全身暴露，在检测的所有剂量水平均耐受良好，在28天的随访期间及之后没有观察到与治疗相关的不良事件。药效学数据表明，exoSTING瘤内给药的效力，是之前发表的STING激动剂临床研究报告数据的100倍以上。
血细胞分析显示：激活细胞从肿瘤中迁移，在一些受试者中观察到干扰素刺激基因 (ISG) 大量诱导，它们参与干扰素反应和抗原呈递细胞（APC）的激活。
此外，在一个受试者亚组中观察到注射肿瘤和远端非注射肿瘤缩小。
STING途径是一种十分具有潜力的药物靶点，但由于缺乏肿瘤滞留特性，加上代谢稳定性不高，容易在全身暴露或在肿瘤中被消融，导致其的药物开发受到极大的限制。Codiak认为exoSTING有可能克服游离STING激动剂的限制，降低药物的全身性毒副作用。在exoSTING的临床前模型中，能够观察到利用exoSTING靶向传递的STING激动剂能够抵达肿瘤驻留APC，促进局部先天免疫激活、T细胞在肿瘤中的吸引和扩大；而不通过外泌体进行递送的STING激动剂则未观察到相关的反应。事实上，利用载体进行治疗分子的递送已经非常普遍的现象了，应用非常广泛，例如基因治疗中利用AAV进行功能性基因片段的递送，以及mRNA疫苗中利用LNP进行递送等等。
而外泌体作为一种细胞产物，通常包含蛋白质、脂质、RNA等物质，被细胞向外分泌之后，能够被受体细胞接受，从而实现细胞间的物质运输和信息传递。外泌体作为细胞间通讯的一种自然方式，具有生物相容性，在适当的时候具有免疫惰性，并且可以有效地抵达目标，而不会危害附近健康的正常细胞。
正是基于外泌体的这些特性，其被认为具有良好的载体应用潜力，被研究用于各种治疗药物的递送，例如小分子抑制剂、多肽类药物、核酸药物、基因治疗等等。近年来，业内也传出多笔关于外泌体递送技术的巨额合作，更是将外泌体推向一个新的热潮。尽管外泌体研究还处于一个比较早期的阶段，但已经有不少公司将外泌体开发推进临床阶段，例如上文中提到的Codiak、Aegle Therapeutics、Exosome Diagnostics、Evox Therapeutics等，同时国内外还有不少公司正在积极布局外泌体研究领域。在国内，今年有两家专注于外泌体的企业获得了巨额融资——恩泽康泰完成近亿元A轮融资；苏州唯思尔康完成亿元级天使轮融资，显示了外泌体递送技术在中国已经受到了极大的关注，正在进入一个飞快发展的阶段。
但是，作为一种细胞产物，外泌体的获取难度不低，加上对于部分递送药物类型，其需求数量更高，如何获取高质量且高数量的外泌体，是一个较大的问题。同时应对于作用目标的不同，靶向性问题也是一大挑战。总之，外泌体递送技术具有强大的应用潜力，但是仍有许多问题需要解决和优化。
尽管外泌体递送应用是被研究的最多的方向，但实际上外泌体绝不仅限于递送载体，外泌体作为药物直接应用于肿瘤免疫治疗方向，或者作为癌症的诊断和预后标志物，此外，还有部分医美方向上的应用。可以说外泌体应用领域已经多线开花。参考资料：
1. https://ir.codiakbio.com/news-releases/news-release-details/codiak-reports-positive-initial-data-exostingtm-phase-12-trial2. https://www.codiakbio.com/pipeline-programs/pipeline本周推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处
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