火石研究院 | 国内双特异性抗体研发进度一览

截至2018年上半年，全球已有84个抗体药物上市，2017年全球抗体药物年销售额已超千亿美元，抗体药物已成为现代生物制药行业中占比最大、增长最快的子行业。不过普通单抗的2个fab臂特异性相同，只能结合单一靶点，限制了其在某些领域的应用，如肿瘤、自身免疫疾病等需阻断多重信号通路避免代偿效应，对于病毒感染疾病由于病毒的高突变率常需要结合多抗原位点组织病毒逃逸，因此借助DNA重组和蛋白质工程技术手段构建的双特异性抗体成为抗体药物新的研究方向之一。

双特异性抗体具有同时结合2个不同表位的能力，能够起到特殊的生物学功能，如（1）免疫细胞的招募和激活，通过同时靶向肿瘤和免疫细胞达到召集免疫细胞清除肿瘤细胞的目的；（2）受体共刺激或抑制，利用BsAb拮抗2种或多种信号传导配体，避免逃逸机制从而改善治疗效果，如CTLA4-PD-1，VEGF-PDGF等；（3）促进蛋白复合物形成，如罗氏Emicizumab同时结合凝血级联酶促反应中的凝血因子IXa和凝血因子X，桥连FIXa与FX，促进FXa的产生；（4）多价病毒中和等方式等。

目前BsAb的临床开发主要集中于癌症和炎性疾病，主要作用机制是同时干涉病理生理过程的不同靶标，从而提高疗效。

随着生命科学基础与应用研究的飞速发展，BsAb的分子模式与制备技术也在不断的演进，目前已发展出30多种双特异性抗体技术平台，国际主流的双特异抗体技术平台包括DVD-Ig（艾伯维）、CrossMab（罗氏）、Duobody（GenMab）等。

表1 双特异性抗体代表技术平台及药物

目前，全球已有3个双特异性抗体药物上市。Catumaxomab（卡妥索单抗）是全球首个获批的双特异性抗体药物，一种抗CD3和上皮细胞粘附分子(EPCAM)的小鼠双特异性抗体，于2009年被EMA批准上市，用于恶性腹腔积液的治疗。不过Catumaxomab目前并未获得FDA批准。

Blinatumomab于2014年被FDA批准上市，是一种BiTE（双特异性T细胞衔接系统）抗体药物，用于急性淋巴细胞白血病的治疗。相比化疗药物，Blinatumomab将复发性或难治性前体B细胞ALL中位生存时间延长了近一倍（7.7个月 VS 4个月），2017年其销售额为1.75亿美元。

Emicizumab在2017年11月被FDA批准上市，用于A型血友病的治疗。Emicizumab部分模拟了FVIII的功能，通过桥连FIXa与FX，促进FXa的产生，该药物的上市，打破了A型血友病此前只能采用VIII因子替代疗法的治疗现状。Emicizumab此前曾获突破性药物、孤儿药和优先审批资格，专家预测峰值销售可达50亿美元。

表2 已上市双特异性抗体药物

国内企业中，拥有双特异性抗体技术平台的企业有友芝友的Ybody、岸迈生物的FIT-lg、键能隆的iTAB、康宁杰瑞CRIB技术平台等。截止2018年8月，国内已有9款双特异性抗体在CDE有相关申报记录。

表3 国内双特异性抗体申报情况

信达生物

在双特异性抗体领域，信达生物与岸迈生物、礼来达成合作协议，获得岸迈生物的FIT-Ig®平台技术的全球权益，开发包括IBI302（重组人血管内皮生长因子受体-抗体-人补体受体1融合蛋白注射液）在内的双靶点单克隆抗体注射液。

信达生物IBI302抗VEGF/补体双特异性抗体，IBI302以VEGF和C3b、C4b为靶点，阻断VEGF信号通路和补体活化，从而抑制病变新生血管生长，其目前处于I期临床，拟开发用于老年黄斑变性的治疗。

友芝友

友芝友拥有自主开发的双特异性抗体技术平台YBODY®。采用YBODY®结构的抗体一端能够结合肿瘤细胞表面蛋白，另一端能够结构T细胞CD3分子，与CD3的结合能够激活T细胞，并将T细胞靶向肿瘤细胞，增强杀伤效果。另外，YBODY®也能根据功能需求做成其他形式：如肿瘤细胞的两个靶点，或者一个肿瘤细胞靶点一个用以靶向细胞与药物的位点。

基于YBODY®技术平台，目前友芝友已有两款产品进入CDE——注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体、注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体。其中注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体是国内首个获得双特异性抗体临床批件的项目，目前正处于临床I期，拟用于治疗HER2表达的转移性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤。注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体是友芝友第二个申报临床的双抗项目，主要针对EpCAM表达阳性结直肠癌和卵巢癌等恶性腹水患者。另外，公司抗PD-L1和CD3的人源化双特异性抗体正处于临床前研究阶段。

中山康方

中山康方AK104是该公司研发的国际上首个（first-in-class）进入临床试验的同时针对CTLA-4和PD-1的双特异性抗体。该药物已于2017年9月在澳洲启动国际多中心临床试验。

荣昌生物

荣昌生物RC28-E注射液是VEGFR和FGFR双靶标融合蛋白，用于治疗血管新生相关的疾病。该药物有两种剂型，RC28-E为眼用剂型，用于眼底疾病，RC28-T为普通注射剂，用于肿瘤治疗。

健能隆

健能隆免疫抗体技术平台ITab (Immunotherapy Antibodies)，双特异性抗体分子通过与肿瘤相关抗原(TAA)和T细胞抗原CD3同时发生结合，将T细胞定向于肿瘤细胞，两者之间形成突触，触发T细胞活化，进而引发肿瘤细胞溶胞机制，造成肿瘤细胞死亡。值得注意的是，健能隆和友芝友双抗技术平台均参考安进公司的Blincyto。目前公司重组抗CD19m-CD3抗体注射液处于IND阶段。

康宁杰瑞

康宁杰瑞独立开发有双特异性抗体技术平台(CRIB，Charge Repulsion Improved Bispecific，基于电荷网络的异源二聚体制备方法)，该平台已经申请PCT专利并于2013年获得授权，目前公司已有两款双特异性抗体产品进入CDE--注射用重组人源化抗HER2双特异性抗体（KN026），重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液（KN046）。KN026可有效识别两个不同的HER2表位。与罗氏的Herceptin + Perjeta联合用药相比，临床前药效研究显示KN026具有优效或等效的作用。KN046作为国内首个PDL1/CTLA-4双特异性抗体，目前已在澳洲启动I期临床。

天广实

天广实MBS301（美国授权专利US 9,745,382 B1）是全球首个岩藻糖全敲除的双功能抗体，能够同时结合HER2抗原的D2和D4结构域，从而起到帕妥珠和曲妥珠两个单抗药物联用的效果，拟开发用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌治疗。