写意报告丨抗菌药物早期临床研发关键问题及解决策略

整理丨意药同萌 @涵义

编辑丨同写意 @annie

张菁老师在同写意论坛第84期活动报告现场

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国内外耐药细菌的流行病学及相关政策

抗菌药物耐药问题日趋严重，根据2017年CHINET公布数据，碳青霉烯类抗菌药物的耐药问题日益突出。

中国地区对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的比例分别为66.7%和23.6%，是北美地区的2~4倍。

治疗耐药细菌感染的抗菌药疗效变差。抗耐药菌新药匮乏导致耐药菌感染患者面临无药可用，对患者的健康和生命造成严重威胁。

我国细菌耐药特点是革兰阳性菌的耐药率低于世界各地区，而革兰阴性菌的耐药率远高于世界各地区，也就是严重的“阴盛阳衰”。

针对耐药革兰阳性菌感染，我们尚有万古霉素和噁唑烷酮类等药物，但是针对耐药革兰阴性菌尤其是耐碳青霉烯类细菌我们对策匮乏，目前仅有刚上市的多黏菌素B，因此临床上对于抗耐药革兰阴性菌感染的创新抗菌药物的研发需求非常迫切。 

自2015年以来，世界卫生组织（WHO）将每年11月的第三周定为"世界提高抗菌药物认识周（WAAW）"。

今年的主题是：急需做出改变，我们很快就没有可用的抗菌药物了（Change Can't Wait.Our Time with Antibiotics is Running Out）！

世界各国从国家层面已认识到问题的严重性，顶层设计并出台了各项政策积极鼓励抗菌新药的研发。

美国IDSA的10×20行动（2020前发展10个新的、安全的和有效的全身性抗菌药），美国FDA抗菌新药激励计划（2012，GAIN），抗感染药物特别认证（QIDP）等，在2014年-2017年间FDA批准上市了13个抗菌新药。

我们国家从2008年开始实施“重大新药创制专项”，经过十年的研究，仅有2个抗耐药革兰阳性菌新药上市：安妥沙星、奈诺沙星。

抗耐药革兰阴性菌药物仍为空白，与迫切的临床需求之间存在着巨大的差距。

因此国家“十三五”重大新药创制专项中，专设了两大项目：第一项针对抗菌新药成药性开发，即“耐药菌防治药物品种及共性关键技术研发”定向课题；第二项支持“十三五”抗耐药菌新药 GCP平台建设。

当然解决抗菌药物耐药问题还需要社会力量的协同建设，如政策引导公司和风险投资参与、产学研医用合作创新、基础研究到临床转化，共同研究研发和临床评价体系的核心技术等。

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早期临床研发的关键问题

1. 首先企业研发药物的立题须明确

立题原则是以能为患者和社会提供新的益处为主要目的。

即在立项之前，先必须清晰了解目标病原菌感染的发病情况、当前是否有合适的治疗手段、现有治疗的抗菌治疗疗效、患者预后以及设定的目标病原菌对当前抗菌治疗主要品种的耐药现状，未来用于目标病原菌感染治疗的抗菌药物的国内外研发进展等背景信息。

2. 须突出以临床价值为导向的临床评价

如设定的目标适应证为耐多药菌感染，研发药物为临床确有需求的治疗药物，满足以下一项值得研发：①预期疗效和安全性优于现有临床治疗药物；②预期疗效优于现有药物，安全性预期应至少与现有药物相仿；③预期疗效非劣效于现有药物, 安全性预期必须优于现有药物。

仿制国外已上市药物符合下列第1项和第2～4项中至少1项或1项以上的规定，值得仿制：

（1）目标品种应有系统的临床安全有效性证据，临床定位清晰；

（2）目标适应证为耐药菌感染，国内已上市品种尚不能满足临床需求；

（3）目标适应证为少见或罕见感染，目前国内尚缺乏有效治疗药物；

（4）与国内同类品种比，具明显临床优势，可提高病人的依从性或扩大目标适应证的人群。

3. 抗菌药物临床试验设计复杂性

主要来源于几个方面：

（1）感染部位不同，研究人群可能不同；

（2）菌群来源非常复杂，可能有革兰阳性菌或者革兰阴性菌；

（3）临床主要临床终点的选择非常困难，可能因适应证不同而异；

4. 临床试验操作复杂性

主要有以下几点因素：

（1）适应证人群较小，并且感染相关病因学多不明确；

（2）急性发病：需要立即进行经验性治疗，从而招募受试者较困难；

（3）混杂因素多：合并用药和伴随疾病；

（4）疗效的评价范围较小；

（5）不能应用安慰剂。

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解决策略

1. 需要高度关注抗耐药菌新药非临床研究

非临床研究旨在预测抗菌新药在人体内抗菌活性（不限于以下方面）：

（1）非临床研究阶段对不同类别细菌进行筛选，确定抗菌谱和抗菌活性；

（2）建立评价抗菌药物活性的药效学模型，如小鼠大腿感染模型等；

（3）研究细菌耐药性机制。

注重非临床与临床试验紧密结合，通过建立模型，如：①尿路感染、盆腔感染等PK/PD模型；②基于细菌耐药机制PK/PD模型；③联合用药模型；④特殊病原体感染模型等，定位适应证并筛选给药方案，为早期临床研究提供坚实的基础。

2. PK/PD及PPK等MBDD的抗菌新药临床研究模式，筛选出临床各期优选给药方案，提高疗效，同时减低耐药菌产生的几率。

3. 抗耐药菌新药临床研究关键技术的创新

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总结

早期临床药理学的研究非常重要，特别对于定位创新抗菌药的目标适应证和给药方案，并通过临床试验方案的执行体现抗耐药菌新药的临床价值。

另外，希望抗耐药菌新药特别认证（QIDP）也能够在中国实施，希望抗耐药菌新药中美双报快速审评和审批制度的实施、中美指导原则互认。

在政府、企业、研究机构和临床研究单位共同努力下，使国内抗耐药菌新药有望未来几年内尽快上市，满足临床重大需求。